Bài giảng Dược động học

Khái niệm & vận dụng thực tế thuốc A D Vd Cl M E T1/2 A: Hấp thu AUC: Diện tích dưới đường cong D: Phân bố Vd: Thể tích phân bố M: Chuyển hoá T1/2: Nửa đời trong huyết thanh E: Thải trừ Cl: Độ thanh thải Sinh khả dụng Tỉ lệ thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn Diện tích dưới đường cong  (AUC) Đo nồng độ thuốc trong hệ tuần hoàn (máu) AUC F% Diện tích dưới đường cong  AUC trị số biểu thị khả năng hấp thu thuốc của cơ thể. Diện tích dưới đường cong biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc đi vào hệ tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t. Đơn vị tính AUC là mg.h.l-1 hoặc g.h.ml -1 Dược động học Nồng độ thuốc trong huyết tương/ Thời gian Độ hấp thụ cao Phân bố thấp Chuyển hoá ít Thải trừ chậm Nồng độ thuốc trong huyết tương/thời gian chịu tác động của quá trình hấp thu, phân bố chuyển hoá, thải trừ (ADME) Ví dụ đường nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ tăng nếu Dược động học Cửa sổ điều trị Dược động học Cửa sổ điều trị Thời gian tác dụng Thời điểm bắt đầu tác dụng Thời điểm tác dụng cực đại ( T max) Dược động học C Max Mic Nồng độ bắt đầu gây độc Dược động học Nồng độ tối thiểu có tác dụng ( MIC ) Nồng độ bắt đầu gây độc Dược động học Pharmacokinetics Cửa sổ điều trị /Therapeutic window Cửa sổ điều trị rộng Wide therapeutic Win Dược động học Pharmacokinetics Cửa sổ điều trị /Therapeutic window Cửa sổ điều trị hẹp (Narrow therapeutic Win) Các biến số sinh khả dụng Loại thuốc:ví dụ ampicilin hấp thu đường uống kém hơn amoxicilin Công thức của hãng sản xuất Đường dùng: tiêm & uống Thời điểm dùng thuốc (trong, trước, sau bữa ăn) Dùng cùng các thuốc khác Uống với đủ nước Đào thải bước 1 (qua gan) ứng dụng lâm sàng Lựa chọn thuốc có sinh khả dụng tốt Lựa chọn thuốc đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) Uống thuốc khi đói, thông thường 1 giờ trước bữa ăn (trừ một số trường hợp) Uống với nước Sinh khả dụng và hiệu quả của thuốc phụ thuộc nồng độ thuốc trong huyết thanh tính bằng microgam/ml . Nồng độ của 500 mg amoxicilin hoặc 500 mg Ampicilin. Nhóm thử gồm 12 người ( 20-29 tuổi). Một nhóm uống amoxicilin với 1/2 cốc nước và lặp lại liều, một nhóm uống với hai cốc nước. Ref. C. Tornquist et al. Clin pharmkin. J. 1988 2 (6), 1121 Ampiciin hoặc Amoxiciin MIC đối với vi khuẩn Gram – âm: E. coli 5,0 nhưng thường là kháng cao Klebsiella spp > 250 K. pneumoniae 1,25 nếu ở đường hô hấp > 250 Proteus mirabilis 1,25 Proteus vulgaris 5,0 Salmonella typhii 0,25 Shigella sonnei 1,0-10 Shigella flexneri 1,25 nếu ở đường hô hấp. > 50 N. gonorrhoea 0,02-0,6, nếu ở đường hô hấp. > 50 N. meningitidis 0,05, nếu ở đường hô hấp > 50 H. influenzae 0,05 --> 50 nếu có betalactamase Bacteroides fragilis 4,0-256 MIC Uống thuốc đúng cách Uống thuốc với nước đun sôi để nguội Lượng nước 100ml -150ml (một cốc nước to) cho mỗi lần uống thuốc Biểu thị mức độ phân bố của thuốc Đo thể tích ảo của cơ thể cho phép chứa lượng thuốc dùng Thuốc chứa trong huyết thanh (gắn với protein huyết tương) có thể tích phân bố Vd nhỏ hơn Khả năng khuếch tán của một thuốc nào đó vào các tổ chức của cơ thể phụ thuộc vào 2 yếu tố: - Hệ số phân bố lipid / nước của thuốc - Bản chất của tổ chức mà thuốc thâm nhập Thể tích phân bố (Vd) Vd: Thể tích phân bố Cp: Nồng độ thuốc trong huyết tương F: Tỉ lệ Sinh khả dụng Liều dùng  Cp  Trị số Vd thường được tính sẵn Có Vd tính được liều lượng thuốc cần đưa để đạt được một nồng độ Cp nào đó Sử dụng trị số Vd với những đối tượng không có những bất thường về sinh lý hoặc có bệnh gan, thận trầm trọng Vd = X F Biến số Gày, béo (lượng mỡ ) Tuổi Giới tính Cấu tạo cơ thể Tình trạng cơ thể ứng dụng lâm sàng 1.Trẻ với tỉ lệ nước trong cơ thể cao hơn Có thể có nhu cầu liều mg/kg cao hơn người lớn Tổng liều không vượt quá liều người lớn Nửa đời trong huyết tương ( T1/2) VSS Cl T1/2:Nửa đời trong huyết tương VSS: Thể tích ở tình trạng ổn định Cl: Độ thanh thải Thời gian cần để lượng thuốc trong huyết tương giảm xuống còn một nửa . Đo tỉ lệ thuốc thải ra khỏi cơ thể T1/2 = 0,693 X Thời gian (h) % thuốc thải 1 lần T1/2 50 2 lần T1/2 75 3 lần T1/2 88 4 lần T1/2 94 5 lần T1/2 97 6 lần T1/2 98 7 lần T1/2 99 PENICILIN G: T1/2 ~ 1h ngày tiêm 4 lần, mỗi lần cách nhau 6h PROCAIN PENICILIN ngày tiêm 1 lần BENZATHIN PENICILIN 28 ngày tiêm 1 lần Khoảng cách giữa các lần dùng thuốc hợp lý (trừ người bệnh đặc biệt) Tra DTQG để biết T1/2 của thuốc và khoảng cách giữa các lần đưa thuốc. Nếu DTQG không ghi khoảng cách giữa các lần đưa thuốc có thể dùng phép suy luận với thuốc có T1/2 nhỏ ( 1; 2 h): T1/2 x 4 hoặc 6 lần = K(khoảng cách giữa các lần đưa thuốc ( h) trong ngày). Sau đó suy ra số lần dùng thuốc trong ngày như sau 24h: K= số lần dùng thuốc/24h Biến số Tuổi Chức năng thận Thuốc Trẻ nhỏ Người lớn Người cao tuổi Amoxicilin 4 h 1 h Amikacin 6 h 2 h Digoxin 80h 35 h 75 h ứng dụng lâm sàng Thận trọng với liều dùng cho trẻ nhỏ và người cao tuổi Thận trọng liều dùng với bệnh thận Độ thanh thải (Cl) Đo khả năng bài xuất thuốc của cơ thể Độ thanh thải ảnh hưởng đến thuốc được bài xuất qua thận Số lần dùng thuốc hợp lý trong ngày (24h) Nguyên tắc chung căn cứ vào T1/2 để tính số lần đưa thuốc trong ngày(24h) Riêng thuốc nhóm aminoglycosid (gentamicin, amikacin, kanamicin) tiêm tổng liều 1 lần/ 24 h (trừ thai phụ và điều trị viêm nội tâm mạc) - AUC khi tiêm 1 lần/24 giờ Cmax tiêm 2 lần/24h  Hiệu quả điều trị cao hơn - BN suy giảm chức năng thận phải hiệu chỉnh liều cho thích hợp. Độ thanh thải Creatinin Quan trọng đối với việc điều chỉnh liều thuốc Liều dùng Ceftazidim Độ thanh thải Liều Số lần đưa thuốc 120 1g 3 / 24h 30 - 50 1g 1 /24h 5 - 15 1g 1 /36h <5 0,15g 1 /48h Vận dụng thực tế Điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân suy thận Bài xuất thuốc Sự thay đổi T1/2 theo chức năng lọc của cầu thận (Theo Fabre J. Balant.L. 1975) t1/2 0 20 40 60 80 0 20 60 120 Rifampicin Tetracyclin Gentamicin Doxycyclin Độ thanh thải (ml/phút) Chú ý Với thuốc thải trừ trực tiếp qua thận, T1/2 phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin. Với thuốc thải trừ qua gan, T1/2 không phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin. ứng dụng trong dùng thuốc cho người bệnh Với bệnh nhân có suy giảm chức năng gan, thận, cho người bệnh dùng thuốc theo đúng chỉ định của BS kê đơn về: - Giảm liều Dãn khoảng cách đưa thuốc Dược động học Có tác dụng hướng dẫn: Lựa chọn thuốc - Xác định liều - Sử dụng thuốc tối ưu -